一种酶法拆分制备(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺

发布日期:2024/2/26 8:57:44

背景技术

(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺是一种重要的手性医药中间体，目前制备(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的方法主要包括以下几类(以原料分类）：

(1)1-（1-萘基）乙酮不对称合成：将1-（1-萘基）乙酮先在手性铑催化剂的作用下催化氢化为(R)-a-萘乙醇，再还原得到(S)-a-萘乙胺(如国际专利文献W02004110976A2）。该方法中采用的手性铑催化剂结构复杂，制备困难，成本较高，因此，难以工业化大规模生产。

(2)1-（1-萘基）乙胺化学拆分法：1-（1-萘基）乙胺的合成一般是以1-（1-萘基）乙酮先合成酮肟，接着加氢还原成1-(1-萘基)乙胺，再以L-天冬氨酸(如中国专利文献CN101407465A）等手性拆分剂与1-（1-萘基）乙胺消旋体成盐，利用不同手性1-（1-萘基）乙胺盐在溶剂中的溶解度不同，通过结晶将（S)-1-（1-萘基）乙胺和（R）-1-（1-萘基）乙胺分离，如下式所示。该过程流程比较长，且理论收率最大只有50%。化学拆分法的不足在于：若采用价格低廉的手性拆分剂（手性萘普生（如国际专利文献WO2008058235A2）、手性酒石酸（如国际专利文献W02004110976A2、中国专利文献CN101735070A、中国专利文献CN103420845A））则收率较低，产品纯度也较低；而效果相对较好的手性拆分剂（如手性a-羟基萘乙酸（如美国专利文献US6342636B1））则价格昂贵，同样限制了其工业化大规模生产。

(3)1-(1-萘基)乙胺生物拆分法：由于化学拆分剂的缺点，人们选择了酶作为拆分剂。酶法拆分的优点在于：条件温和，底物识别性好，产品纯度高。但是酶法拆分最高拆分得到(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺理论收率是50%，如提高收率，需结合消旋工艺，整个工艺路线较长。

(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺

制备方法

一种酶法拆分制备(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的方法具有以下步骤：

①首先，配置50mL浓度为1.0mg/mL南极假丝酵母脂肪酶B（以下简称CLAB）酶液，往酶液中加入150mg的大孔树脂D3520，在25℃下搅拌3h后将树脂从酶液中分离；其次，将吸附了CLAB的树脂加入50mL、浓度为0.5%的戊二醛溶液，在25℃搅拌交联2h，最后，树脂从戊二醛溶液中分离，并用pH=7.0缓冲洗涤，真空干燥后得到固定化CLAB。

②在5mL的甲苯溶剂中，加入步骤①制得的5mg的固定化CLAB、2775mg的1-（1-萘基）乙酮肟消旋体（1.5mmol，以下简称为消旋体）以及264mg的乙酸乙酯（3.0mmol），1g CuY，氢气压力0.1MPa下，在80℃的温度下恒温反应18h。

③将固定化CLAB过滤分离后，减压蒸馏，得到浅黄色油状物。

④以石油醚和异丙醇（1：1）为流动相，柱层析分离油状物，得到2709mg的（S）1-（1-萘基）乙胺乙酯，收率为85%，e.e.值（对映体过量值）为99.5%。

⑤将步骤④得到的（S）1-（1-萘基）乙胺乙酯用20mL浓度为5wt%的稀盐酸溶液水解，再用甲苯萃取（20mL×2），静置分层，水层用氨水调节pH值>10后用二氯甲烷萃取（20mL×2），将有机层合并后减压蒸馏，得到2092mg的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺，收率为82%，e.e.值为99.3%。