紫杉醇侧链的制备

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1]

紫杉醇(Paclitaxel)商品名为(Taxol)泰素。Taxol最先是从红豆杉属植物的树皮中分离提取的一种具有独特抗癌活性的紫杉烷二萜类化合物。早在60年代即发现短叶红豆杉树干的粗提物具有抗肿瘤活性，1971年Wall等从中分离得到泰素。美国国立癌症研究所在体外人的癌细胞株筛选中发现它对卵巢癌，乳腺癌和大肠癌疗效突出，对移植性动物肿瘤和黑色素瘤、肺癌也有也有明显的抑制作用。

Taxol于1983年进入临床研究。由于其独特的作用机制(通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞的分裂和增殖，导致细胞的死亡)，对很多耐药病人有效，被认为是一种最有效的抗癌药物之一。但是Taxol在使用过程中出现了两个主要问题：一是水溶性很差(0.03mg/ml)，难以制成合适的制剂，生物利用度比较低：二是在红豆杉属的植物中含量很低(最高约0.07％)，加之紫杉醇生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡，使来源受到限制。

目前，Taxol的全合成由美国的三个实验室通过不同的路线获得成功，然而由于合成步骤复杂，成本昂贵，因此尚无工业应用价值。后来人们发现可以利用从红豆杉树叶中提取的102去乙酰巴卡亭III(102DAB)进行半合成，只要在102DAB分子中引入手性紫杉醇侧链f就可得到紫杉醇。法国首先报道了紫杉醇的半合成，Denis等从紫杉醇母核出发，通过选择性的保护C-7羟基和酯化C-13基，然后加上保护的侧链，去掉保护基就得到紫杉醇，总收率可达55％。由于红豆杉树叶一年可采4次，树叶又能够再生，所以102DAB来源丰富，只要大量合成C13侧链就能通过半合成的方法获得这种抗癌药物。

合成紫杉醇侧链的方法有多种，但大多合成步骤复杂，产率较低，用不对称催化方法直接合成紫杉醇侧链的更是少数，但其反应条件苛刻(反应温度＜-45℃)，反应原料也不易得。

制备^[1]

一种原料来源广泛，价格低廉，反应条件温和，操作简单，具有较高的工业化价值的紫杉醇侧链的合成方法。

1）中间产物(a)的合成：在N2氛围下，将2，6二氯苄醇(22mmol)，N-苯亚甲基-4甲氧基苯基亚胺(20mmol)，醋酸铑(0.1mmol)和R-Binal磷酸(0.4mmol)在0℃下加入二氯甲烷20ml，用蠕动泵将重氮乙酸叔丁酯(22mmol)加入到上述原料组成的反应体系中，时间设定为1.5小时。加完重氮乙酸叔丁酯后室温搅拌0.5小时，而后用柱层析方法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶100～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)分离得到中间产物(a)产物dr值67：33ee值88％，收率为72％。

2）化合物(b)的合成：在N2氛围下，将中间产物(a)(5mmol)溶于20ml甲醇溶液中，加10％Pd/C(2.5g)，甲酸铵(20mmol)，室温搅拌12小时。停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤Pd/C3次，收集滤液旋干后加水20ml洗涤，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体b1.00g，收率为58％。在乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1溶液中重结晶得到ee＞99％的产物b0.81g。

3）化合物(c)的合成：在N2环境中，将化合物(b)(2.5mmol)溶于5mlN，N二甲基甲酰胺溶液中，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(3mol)和咪唑(6mmol)，30℃温度下搅拌12小时，加入10ml水洗涤，用乙酸乙酯萃取10ml*5，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体c1.06g，，收率93％。

4）化合物(d)的合成：在N2氛围下，将化合物(c)(2mmol)溶于5ml乙腈溶液中，在冰浴下加入硝酸铈铵(6mmol)的乙腈水溶液(2ml)(乙腈∶水＝5∶1)，0℃下搅拌10小时后加入碳酸氢钠饱和水溶液调节PH为8～9，用乙酸乙酯萃取(20ml*4)，收集收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，选干得到的橙色油状物溶于5ml二氯甲烷溶液中，在N2环境中加入三乙胺(4mmol)和苯甲酰氯(2.4mmol)，室温搅拌4小时，旋干溶剂，用柱层析方法分离得到化合物(d)0.32g(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶40～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，收率为45％。

5）化合物(e)的合成：在N2环境中，将化合物(d)(0.8mmol)溶于2ml四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵(1mmol)，室温搅拌1小时，加水2ml洗涤后用乙酸乙酯萃取3ml*3，无水硫酸钠干燥，收集滤液旋干得到白色固体e0.26g收率94％。

6）目标物紫杉醇侧链(f)的合成：在N2环境中，将化合物(e)(0.7mmol)溶于3ml二氯甲烷溶液中，加入三氟醋1.5ml酸，室温搅拌12小时，旋干溶剂，加入1ml乙酸乙酯，析出固体。过滤得到产物f0.15g，收率78％。