达福普汀的作用机制

背景及概述^[1]

达福普汀(dalfopristin)为链阳性菌素普那霉素ⅡA的半合成衍生物，奎奴普丁(quinupristin)为链阳性菌素普那霉素ⅠA的半合成衍生物，二者以70/30(W/W)的比例组成的抗生素复合制剂于1999年9月首次在英国上市，商品名Synercid®。主要用于治疗医院源性肺炎、耐万古霉素屎肠球菌(VREF)菌血症引起的严重感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及化脓性链球菌引起的皮肤及软组织感染。达福普汀的分离纯化困难，原因在于粗品中含有较多类似物和降解杂质，文献报道了部分相关杂质的化学结构，其中杂质1和2为起始原料普那霉素ⅡA所引入，杂质3和4为反应中产生，它们与达福普汀的结构类似，物理化学性质相近，是分离纯化的难点所在。文献使用快速柱色谱对达福普汀粗品进行硅胶层析纯化，此法分离效率低，一次纯化难以达到要求，且流动相使用氯仿和甲醇，毒性大、易造成环境污染；文献将达福普汀粗品与L-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸(L-DTTA)成盐后重结晶纯化，此法由于L-DTTA脂溶性好，因此易造成L-DTTA的残留，且达福普汀的游离提取操作繁琐，需使用易燃易爆的乙醚和正戊烷多次萃取(共9次)以除去L-DTTA和降解杂质。

应用^[2]

达福普汀(Dalfopristin)为链阳菌素普那霉素IIA的半合成衍生物，达福普汀和奎奴普丁(Quinupristin)以70/30(w/w)比例组成的抗生素协同复合制剂于1999年9月首次上市，商品名：主要用于治疗成人致命性耐万古霉素屎肠球菌(VREF)菌血症相关性感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及化脓性链球菌引起的皮肤及软组织感染。

作用机制^[3]

喹奴普丁-达福普汀通过不可逆地抑制细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用。当单独应用喹奴普丁或达福普汀时，各自只表现出抑菌作用，而当二者联用时则有杀菌作用。喹奴普丁和达福普汀与细菌的结合位点均为50S核糖体亚单位23SRNA，只是位置稍有不同。达福普汀与50S核糖体亚单位的结合使得核糖体构象发生改变，从而对喹奴普丁的亲和力增加。此外，达福普汀可通过阻止氨酰t-RNA与核糖体A位点结合，防止肽链形成，抑制肽链延伸，抑制蛋白合成的早期阶段。而喹奴普丁通过刺激肽酰t-RNA从核糖体上解离，干扰完整多肽的传代与释放，抑制蛋白合成的后期阶段。以上机制解释了二者的协同抗菌作用。

由于其作用机制独特，至今未发现喹奴普丁-达福普汀与其他抗生素，如β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、大环内酯类、林可酰胺类及四环素类等产生交叉耐药。

制备^[2]

一种达福普汀或达福普汀中间体的分离纯化方法，其特征在于包括以下步骤：

1)取达福普汀或达福普汀中间体粗品，采用湿法或干法上样大孔吸附树脂柱。

2)用酸性或中性水溶液冲洗大孔吸附树脂柱，再用体积百分比为5％～30％的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗，除去达福普汀或达福普汀中间体中含有的杂质；或者用体积百分比为5％～30％的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗，除去达福普汀或达福普汀中间体中含有的杂质。

3)用体积百分比为10％～50％的有机溶剂的酸性或中性水溶液洗脱达福普汀或达福普汀中间体，收集洗脱液，将收集的洗脱液浓缩除去有机溶剂后，用饱和碳酸氢钠调节PH值为6.8～8，再用二氯甲烷萃取，得含达福普汀或达福普汀中间体的二氯甲烷溶液。

4)除去步骤3)中所得的产物中的二氯甲烷，得达福普汀或达福普汀中间体产品。

主要参考资料

[1] 大孔吸附树脂法纯化达福普汀

[2] CN201210105033.3一种达福普汀及其中间体的分离纯化方法

[3] 喹奴普丁-达福普汀治疗多重耐药革兰阳性细菌感染的研究进展