5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备和应用

背景及概述^[1]

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛是合成富马酸沃诺拉赞的中间体。富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate,TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐)是一种新颖的钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K⁺对H⁺―K⁺―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。

制备^[1]

将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛50.03g投入反应罐，加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)6.47g、三乙胺37.78g和二氯甲烷250ml，搅拌，內温10～35℃滴加吡啶-3-磺酰氯56.41g，滴完保持內温20±5℃反应，TLC监控至5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛基本反应完(3h左右)，加入搅拌淬灭反应，分液，用水洗涤1次，减压蒸至无馏出液，加入90％乙醇，加热，回流30min溶解，降温，內温0-5℃搅拌析晶2h，过滤，50％乙醇溶液洗涤，抽干，60～80℃干燥3h，称重得到5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛68.48g，收率78.39％。

应用^[1]

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛用于合成富马酸沃诺拉赞的方法如下：

将甲醇1000ml、5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛100.01g(0.303mol)投入反应瓶，加入甲胺甲醇溶液37.19g(0.359mol)，搅拌，保持內温40±5℃搅拌反应2h，冷却，保持在內温0±5℃下分次均匀加入硼氢化钠5.73g(0.151mol)，继续保温下反应30min，加入水200ml淬灭反应，滴完后继续搅拌0.5h或以上，减压蒸出甲醇，加入饮用水和乙酸乙酯1000ml，搅拌，分液，水200ml洗涤1次，投入反应瓶，加入乙醇150ml，搅拌，分次加入草酸36.33g(0.288mol)，加完后加热回流30min,缓慢降温，內温0～5℃析晶1h，过滤，抽干，固体60～80℃干燥3h，得到草酸盐粗品116.45g，收率88.33％，纯度94.95％。

将草酸盐粗品10.80g、乙酸乙酯138ml、碳酸钾14.83g(107.3mmol)水溶液投入反应罐中，搅拌加热，內温20±5℃解离1h，分液，氯化钠(3.5g)溶液20ml洗涤，无水硫酸钠10.00g干燥，过滤，乙酸乙酯10ml洗涤，将滤洗液投入反应瓶，20±5℃下滴加富马酸(2.87g，24.8mmol)甲醇(40ml)溶液，滴完后继续反应1h，降温，至內温0-5℃析晶1h，过滤，乙酸乙酯10ml洗涤，抽干，将得到的固体产物于60-80℃干燥3h，称量得到富马酸沃诺拉赞8.95g，收率78.23％，两步总收率为69.08％，纯度97.72％

参考文献

[1] [中国发明] CN201810794323.0 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法