富马酸沃诺拉赞中间体：5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛

简述

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛是用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，返流性食管炎的化学药物富马酸沃诺拉赞的关键中间体，分子式为C₁₆H₁₁FN₂O₃S，分子量为330.33，外观为白色粉末，主要用于科学研究和试剂生产等领域[1]。

应用

富马酸沃诺拉赞是一种新型的质子泵抑制剂，于2014年12月在日本获批上市，主要用于治疗酸相关胃肠道疾病(胃溃疡,胃食管反流症等)。关于该药物的生产工艺，以邻氟苯乙酮为原料，经溴代后得2-溴代邻氟苯乙酮，与丙二腈发生α取代得[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，之后在氯化氢-乙酸乙酯溶液中环合成2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，经钯碳催化氢化和雷尼镍催化氢化得5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛，该物质与3-吡啶磺酰氯发生磺酰化反应得5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛，最后经还原胺化和富马酸成盐便能够得终产品富马酸沃诺拉赞，化学纯度大于99.9%，总收率为22.2%。经优化后的工艺原料廉价易得，操作简便，具工业化放大的潜力，为其工业化生产和药物申报奠定了扎实的基础。

制备方法

关于5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，具体包括以下步骤：(1)原料在有机溶媒和氮气保护下与强碱作用生成中间体Ⅱ；(2)中间体Ⅱ与吡啶-3-磺酰氯反应生成5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛，经压滤，浓缩得目标化合物粗品；(3)5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品经有机溶媒重结晶后离心，最后在氮气压和真空交替置换的条件下进行真空干燥，5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛。本发明操作简单，工艺稳定，收率高，产品质量好，该方法有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量，操作简单，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产[3]。

参考文献

[1]朱连博,郑忠辉.5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法:CN202010185435.3[P].CN111233835A.

[2]余倩盈.富马酸沃诺拉赞的合成及质量标准研究[D].上海医药工业研究院,2017.

[3]朱连博,赵帅,孟庆彬.5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法.2017.