达巴万星的不良反应和注意事项

概述【1】【2】

达巴万星(dalbavancin，商品名:Dalvance)是一种新型半合成糖肽类抗生素，由美国DurataThera-peutics公司开发。2014年5月23日经美国FDA批准上市，用于治疗以下革兰阳性(G+)菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI):耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MＲSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)和咽峡炎链球菌群(Streptococcusanginosusgroup)。用于治疗成人复杂性急性细菌性皮肤及皮肤结构感染。该药是一种第二代糖肽类抗生素，为静脉注射剂。

药效学【1】

1.作用机制

与其他糖肽类抗生素相似，达巴万星与处于分裂期的细胞壁肽聚糖前体末端的氨基酰-D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，阻碍细胞壁的合成，从而抑制和杀灭细菌。

2.体外抗菌活性

达巴万星对临床分离的1229株G+菌有体外抗菌活性，对MSSA的MIC50≤0.06mg?L－1，凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)MIC50≤0.03mg?L－1，肺炎链球菌MIC50≤0.06mg?L－1;对β-溶血性链球菌的MIC50≤0.008mg?L－1;链球菌MIC50≤0.016mg?L－1，万古霉素敏感肠球菌MIC50≤0.25mg?L－1，对棒状杆菌属和李斯特菌属亦显示较好的活性。对耐万古霉素肠球菌(VＲE)的MIC50≥8mg?L－1。

达巴万星对伊斯坦布尔453株葡萄球菌的抗菌活性，其中MＲSA共237株，MSSA共144株，MＲ-CoNS共72株，MIC50分别≤0.008，0.016和0.016mg?L－1，达巴万星对上述病原菌的MIC范围在0.008～2mg?L－1，其中MIC≤1mg?L－1的比例分别为99.6%，100%和98.6%。
达巴万星对金葡菌和链球菌的MIC90≤0.06μg?mL－1，其中对包括耐青霉素在内的肺炎链球菌MIC90≤0.03μg?mL－1;对化脓性链球菌的MIC90≤0.03μg?mL－1，结果表明达巴万星对耐青霉素肺炎链球菌(PＲSP)和MＲSA活性较强。

达巴万星对耐青霉素和头孢曲松的肺炎链球菌显示较高活性，MIC90≤0.016mg?L－1;对替考拉宁不敏感CoNS也显示较强活性，MIC为0.03～0.25mg?L－1;对vanB型肠球菌有抑制作用，MIC为0.03～0.12mg?L－1，并且对其他非vanA型肠球菌有活性。vanA型肠球菌对其不敏感，MIC50为16mg?L－1。达巴万星对耐G+病原菌的抗菌活性较万古霉素和替考拉宁强。

3.体内抗菌活性

达巴万星对金葡菌和链球菌的抗菌活性主要与AUC/MIC和Cmax/MIC相关，单剂量静注达巴万星≥2.5mg?kg－1时，对细菌生长的抑制作用长达96h以上。

药动学【1】

达巴万星的药动学行为符合三室模型。健康受试者单剂量静注达巴万星1000mg后，血药峰浓度(Cmax)为287mg?L－1，AUC0～24h，AUC0～7d和AUC0～inf分别为3185，11160和23443mg?h?L－1。达巴万星单次静注给药140～1500mg，Cmax和AUC0～24h随剂量增加而增加，表现出线性药动学特征。健康受试者d1静注达巴万星1000mg，其后7周每周静注达巴万星500mg，无明显蓄积。单剂量静注1000mg达巴万星后，7d内平均血药浓度高于35mg?L－1。血浆蛋白结合率约为93%。

达巴万星的代谢过程尚未明确。人微粒体酶和肝细胞的体外实验表明，达巴万星不是细胞色素P450酶的底物、抑制剂和诱导剂，因此其与经P450酶代谢的药物相互作用可能性小。临床试验表明，达巴万星的药动学不受以下药物影响:对乙酰氨基酚、氨曲南、芬太尼、甲硝唑、呋塞米、奥美拉唑、泮托拉唑、咪达唑仑和HMG-CoA还原酶抑制剂。

正常人尿液中可以检测到达巴万星的代谢物。健康受试者单剂量给予1000mg达巴万星，42d内用药剂量的33%以原形经尿液排泄，12%以代谢物羟基达巴万星经尿液排泄，70d内用药剂量的20%经粪便排泄。健康受试者单剂量静注达巴万星1000mg，清除率为0.0513L?h－1，半衰期为346h。

严重肾损伤者单剂量注射达巴万星500或1000mg，平均血浆清除率比健康受试者降低47%，需减少剂量。中-重度肝功能损伤患者的平均AUC0～336h比健康受试者分别下降了28%和31%。

制备方法【3】

1.达巴万星是A40926的半合成化合物，是在A40926七肽骨架的C-末端加上了1个N，N-二甲基丙胺。A40926是由放线菌Nonomuraeasp.发酵代谢产生，含有A0、A1、B0、B1及B25个组分，其中B0组分经化学结构修饰可制得达巴万星。A40926作为达巴万星的合成前体，其制备工艺是获得达巴万星的关键。

2.通过微生物发酵法，采用紫外线和烷化剂甲磺酸乙酯复合诱变手段，并在培养基中添加麦芽汁，获得高产菌株，其A40926B0组分其摇瓶发酵单位1.2g/L，遗传稳定性良好，并在500L发酵罐上得到体现。

3.以A40926B产生菌野野村放线菌SIPI-D-30为出发菌株，通过UV诱变及乙酸钠和甘氨酸抗性平板筛选，获得A40926B产量提高的突变株SIPI-U-157，经优化发酵培养基，突变株的A40926B摇瓶发酵单位为893mg/L。

4.可采用溶剂萃取法直接从发酵液中提取发酵产物，将凝胶柱用于纯化工艺，可提高前体A40926的纯度。经研究发现，A40926具有较好的抗淋病奈瑟球菌的活性，这是其他糖肽类抗生素所不具备的特性。

临床应用

1.皮肤和皮肤软组织感染 (ABSSSI) ；

2.导管相关的血源性感染(CR-BSI)。 

不良反应【1】

达巴万星Ⅱ，Ⅲ期临床试验的1788例患者中，常见不良反应为恶心(5.5%)、头痛(4.7%)和腹泻(4.4%)，平均持续4d。因不良反应而中断治疗者约3%，对照组为2.8%。达巴万星组患者出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于正常值上限(ULN)3倍12例(0.8%)，对照组2例(0.2%)。治疗ABSSSI出现的不良反应如表1所示。

表1为达巴万星、利奈唑胺和万古霉素治疗成人ABSSSI感染的不良反应

达巴万星发生率小于2%的不良反应有头晕、腹痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、霉菌感染、出血性贫血、贫血、白细胞减少、嗜中性白细胞减少症、血小板减少、瘀点、嗜伊红细胞过多、血小板增多、肠胃出血、黑便、输血相关反应、肝中毒、过敏、羧状芽孢杆菌感染、肝功能异常、血碱性磷酸酶升高、低血糖、支气管痉挛、荨麻疹、脸红、静脉炎、外伤出血和自发血肿。

注意事项【1】

1.对本品过敏者禁用。对糖肽类其他药物过敏的患者应警惕交叉过敏，发生过敏反应立即停药。

2.为减少注射相关不良反应，本品静脉滴注的时间应大于30min。快速滴注可能引发红人综合征(上肢潮红、荨麻疹、瘙痒等)，应停药或降低滴注速度。

3.临床试验中，应用本品的患者出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于正常值上限(ULN)3倍的比例高于对照组。

4.有艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻的临床报道。

主要参考资料

[1]白帆,杜小莉.新型糖肽类抗生素达巴万星[J].中国新药杂志,2015,24(13):1441-1444+1466.

[2]刘朋朋,董金华.达巴万星[J].中国药物化学杂志,2014,24(06):497.

[3]王婧雯,吴寅,文爱东.新型糖肽类抗生素——达巴万星[J].中国感染控制杂志,2011,10(02):156-157+104. 

[4]常亮,魏增辉,李敏娜,仲伟潭.新型糖肽类抗生素达巴万星[J].煤炭与化工,2013,36(07):40-41.