2-硝基咪唑的合成及其用途

简介

2-硝基咪唑类似物是我们所熟知的一类化合物，可以对肿瘤的低氧环境做出应答。２－硝基咪唑类低氧激活前药由于含有可被还原的硝基，在低氧组织中可被特定的还原酶还原而释放出活性药物。近年来，硝基咪唑已经广泛的应用于低氧激活前药的开发。目前这类前药主要有两种裂解释药机制（硝基咪唑六元环化释药、TH-302的1，6-裂解释药）。虽说近年来2-硝基咪唑类低氧激活前药是肿瘤低氧研宄领域的热点，但是又问题频生，诸如：前的溶解性差、渗透力差以及活性药物的释放率不好等问题在很大程度上阻碍了这类前药的临床应用[1]。

合成

图1 2-硝基咪唑的合成路线[2]。

将杂芳族胺（2mmol）溶于蒸馏水（15mL）中。将溶液加热至40°C，并少量加入Oxone（1.54 g，5 mmol）。将悬浮液在40°C下搅拌18小时，然后加入NaHCO3。用乙醚萃取溶液，合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到目标产物。测定目标产物的纯度。2-硝基-1H-咪唑。1H NMR（400 MHz，DMSO-d 6，RT）：δ=7.39（s，2H，CH），14.46（s，1H，NH）ppm。13C NMR（100 MHz，DMSO-d 6，RT）：δ=109.16（s，1C），127.06（s，1B），146.30（s，1A）ppm。MS（EI）m/z:113[m+]。C3H3N3O2（113）：计算C 31.87，N 37.16，H 2.67；发现C 31.81，N 37.18，H 2.67。合成路线如图1所示。

图2 2-硝基咪唑的合成路线[3]。

在约3°C的10 ml茄子型烧瓶中，混合0.1 g（0.76mmol）2-氨基咪唑1/2硫酸盐、0.11g（1.52mmol）亚硝酸钠和2g（2.01mmol）10%硫酸，并在室温下熟化约30分钟。向该溶液中，将0.95 g（3.8mmol）的五水合硫酸铜、0.156g（2.28mmol）的亚硝酸钠和悬浮于10 ml水中的碳酸氢钠在约50°C下保持温热，并滴加约1分钟。在相同温度下保持约30分钟，然后通过HPLC分析反应混合物。改变所用碳酸氢钠的量，反应结果显示在下表1中。最终得到2-硝基咪唑，收率52%。合成路线如图2所示。

用途

2-硝基咪唑为一种有效的抗癌新药。它具有特殊的抗癌作用，但对神经系统的副作用较大。目前已知低氧肿瘤细胞对钻或放射线的放感性比含氧高的细胞低2.5，3倍，在治疗大肿瘤时，往往由于肿瘤中集有低氧瘤细胞而致放疗失败。动物实验证实， 2-硝基咪唑能选择性地增加低氧瘤细胞对放疗的敏感性。因而， 2-硝基咪唑和放疗相结合可治许多头颈部的、非转移性的大肿瘤[4]。

低氧作为肿瘤的一个很重要的特征，调控着肿瘤的生长、基因的表达等重要的信息。所以以低氧为靶点开发低氧激活前药是近年来研宄的热门领域。2-硝基咪唑可以对肿瘤的低氧环境做出应答，它所含有的硝基可以被低氧组织中高表达的还原性酶还原，进而释放出活性药物，所以2-硝基咪唑广泛的应用于低氧激活前药的开发。以2-硝基咪唑为靶头，在２-硝基咪唑的１位Ｎ上进行衍生化得到2-硝基咪唑烷醇，通过碳酸酯键与传统的抗肿瘤药物（紫杉醇、SN-38）相连接而成的四个低氧激活前药。在低氧条件下，它们被还原成为2-氨基咪唑中间体，它可以促进碳酸酯键的水解，从而释放活性药物，增加了低氧的选择性。该类前药能够在人血浆中稳定，在硝基还原酶的条件下，迅速降解释放活性药物，这种新的药物释放机理对于日后硝基咪唑类低氧激活前药的开发有着很重要的意义[5-6]。

参考文献

[1] 文帅. 基于2-硝基咪唑的低氧激活前药[D].华东师范大学,2017.

[2] Assuncao, Elvis L. F. et al. Synthesis and Antitrypanosomal Activity of 1,4-Disubstituted Triazole Compounds Based on a 2-Nitroimidazole Scaffold: a Structure-Activity Relationship Study. ChemMedChem, 15(21), 2019-2028; 2020.

[3] Xiong, Xujie. Preparation of 2-nitroimidazole. Faming Zhuanli Shenqing, 111018788, 17 Apr 2020.

[4] 郭利兵, 2-溴芴的制备方法. 河南省,濮阳惠成电子材料股份有限公司,2011-08-03.

[5] 许云生, 抗肿瘤放化疗药物中间体2-硝基咪唑. 上海市,上海依福瑞实业有限公司,2007-09-03.

[6] 盛今蕙.2-硝基咪唑的药性和耳毒性[J].国外医学.耳鼻咽喉科学分册,1982(03):165-166.